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Die Behandlung ist besser als früher, doch therapiebedingte Komplikationen treten nach wie vor häufig auf
Die klinische Studie RAVE: die Remissionsrate ist variabel, und Patienten können die Remission häufig nicht vollständig aufrechterhalten1,2*†
Patienten mit organ- oder lebensbedrohender GPA (Granulomatose mit Polyangiitis ehemals Morbus Wegener) oder MPA (Mikroskopischen Polyangiitis) sprechen unterschiedlich auf die Standardbehandlung an, und sie können nicht immer eine vollständige Remission (BVAS/WG = 0 und Glukokortikoide abgesetzt) erreichen bzw. aufrechterhalten:1,2
Früh einsetzende Vaskulitiskontrolle ist ein guter Parameter mit Blick auf die langfristige Überlebenswahrscheinlichkeit sowie auf die Nierenbeteiligung bei Patienten3‡
Das Erreichen einer frühen Remission während der ersten 3 Monate nach Therapieinduktion und Aufrechterhaltung bis zur 6-Monatsmarke steht in direktem Zusammenhang mit einer verbesserten langfristigen kumulativen Überlebensrate in der medianen Nachbeobachtungszeit von 5,7 Jahren (N = 354). In dieser Studie wurde Remission definiert mit einem BVAS = 0; es war aber möglich, dass Patienten auch weiterhin Glukokortikoide einnahmen.3
Cox Proportional Hazard Modell für den kombinierten Endpunkt Mortalität und ESRD3
Modifizierte Graphik nach Gopaluni S et al. Arthritis Rheumatol 2019
Reale Daten: viele Patienten können keine vollständige Remission erreichen oder aufrechterhalten4§
Patienten reagieren unterschiedlich auf die Remissionsinduktionstherapie. Nach 12 Monaten Therapie erreichen 59 % der GPA (Granulomatose mit Polyangiitis ehemals Morbus Wegener)- und MPA (Mikroskopischen Polyangiitis)- Patienten (N = 929) eine vollständige Remission, und > 50 % der Patienten nehmen weiterhin Glukokortikoide ein.4 Es besteht weiterhin unerfüllter Handlungsbedarf: mehr Patienten müssen ohne langfristige Glukokortikoid-Einnahme eine Remission erreichen und aufrechterhalten können.
Mittlere kumulative Prednison-Dosis vgl. mit Patienten, die bei Monat 18 Remission erreichen bzw. aufrechterhalten
Kenndaten
Remission in Folge einer Prednison-Erhöhung: 80 % aller Patienten (n = 35) Mediane Prednison-Dosis zur Behandlung des ersten, nicht schweren Rezidivs: 17,5 mg/Tag
Zweites, nicht schweres Rezidiv: n = 17 Schweres Rezidiv: n = 14
Im Mittel 12,5 Monate nach erstem, nicht schwerem Rezidiv Remission aufrechterhalten: n = 13 ≥ 20 mg/Tag ggü. < 20 mg/Tag Prednison: NS
Nach dem ersten, leichten Rezidiv wurde die Glukokortikoid-Dosis erhöht, 31/44 Patienten konnten die Remission nicht erreichen oder aufrechterhalten, 55 % dieser Patienten hatten ein zweites, leichtes Rezidiv, das üblicherweise mit einer Erhöhung der Glukokortikoid-Dosis behandelt wurde.5
Leichte Rezidive sind ein zu wenig berücksichtigtes klinisches Problem, denn sie führen zu einer langfristigen Exposition der Patienten mit hochdosierten Glukokortikoiden.
Viele GPA- und MPA-Patienten erleiden im Verlauf ihrer Erhaltungstherapie bis Monat 28 schwere und leichte Rezidive (N = 115):6
• Von den mit Azathioprin behandelten Patienten erleiden 29 % ein schweres und 16 % ein leichtes Rezidiv.
• Von den mit Rituximab behandelten Patienten erleiden 5 % ein schweres und 11 % ein leichtes Rezidiv.
Das Langzeit-Follow-Up zeigt bei Monat 60, dass Rezidive auch dann noch auftreten können. Von den bis dato rezidivfreien Patienten erlitten 19 % der Azathioprin-Patienten und 23 % der Rituximab-Patienten noch ein schweres Rezidiv.8 In beiden Behandlungsgruppen erhielten die Patienten in Monat 60 weiterhin Glukokortikoid-Dosen von durchschnittlich 3,3 mg/Tag.9
AAV: ANCA-assoziierte Vaskulitis; ANCA: antineutrophile zytoplasmatische Antikörper; BVAS: Birmingham Vasculitis Activity Score; ESRD: terminale Niereninsuffizienz; EUVAS, European Vasculitis Study Group; GPA: Granulomatose mit Polyangiitis; HNO: Hals, Nase und Ohren; MPA: mikroskopische Polyangiitis; NS: nicht signifikant; WG: Wegenersche Granulomatose
*Randomisierte, doppelblinde Double-Dummy-Studie in mehreren Prüfzentren zum Nachweis der Nichtunterlegenheit von Rituximab (375 mg/m2/Woche über 4 Wochen; n = 99; durchschnittliches Alter bei Einsetzen der Symptome: 54,0 Jahre; männlich: 46 %; GPA: 75 %; MPA: 24 %; unbestimmt: 1 %) im Vergleich zu Cyclophosphamid (2 mg/kg/Tag; n = 98; durchschnittliches Alter bei Einsetzen der Symptome: 51,5 Jahre; männlich: 54 %; GPA: 76 %; MPA: 24 %) zur Remissionsinduktion bei Patienten mit schwerer AAV (PR3-/MPO-ANCA-positiv). Glukokortikoide wurden ausgeschlichen. Der primäre Endpunkt war die Remission der Erkrankung (BVAS/WG = 0) ohne Prednison-Einnahme nach 6 Monaten. Die Patienten wurden zwischen dem 30. Dezember 2004 und dem 30. Juni 2008 erfasst;1 †Patienten in der Rituximab-Gruppe erhielten nach dem Ausschleichen von Glukokortikoid und bei anhaltender Remission (BVAS/WG = 0) keine weitere aktive Behandlung. In der Cyclophosphamid-Gruppe endete die Behandlung für Patienten, die zwischen Monat 3 und Monat 6 Remission erreichten, und es wurde über den restlichen Zeitraum bis Monat 18 mit Azathioprin (2 mg/kg) behandelt;2 ‡Patienten mit neu diagnostizierter AAV (n = 535 untersucht; n = 354 mit Status der Erkrankung bei Monat 3 und 6; GPA: 56 %; MPA: 41 %; Alter: 61 Jahre) mit Rekrutierung in vier EUVAS-Studien zwischen 1995 und 2002, bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 5,7 Jahren;3§ Retrospektive klinische Prüfung von Krankenakten von 929 Patienten mit inzidenteller AAV (GPA: 54 %; MPA: 46 %; durchschnittliches Alter: 57 Jahre; männlich: 54 %) in Frankreich, Deutschland, Italien und dem Vereinigten Königreich (399 Ärzte) mit Einleitung der Remissionsinduktionstherapie zwischen November 2014 und Februar 2017 mit vorliegenden Daten aus der Baseline-Vorstellung und nach 1, 3, 6 und 12 Monaten Behandlung;4 **Patienten mit GPA oder MPA wurden mit Rituximab behandelt (375 mg/m2/Woche über 4 Wochen), gefolgt von Placebo oder Cyclophosphamid (2 mg/kg/Tag) über einen Zeitraum von 3-6 Monaten, gefolgt von Azathioprin (2 mg/kg) bis zur Gesamtdauer von 18 Monaten. Glukokortikoide wurden bis zur 6-Monatsmarke ausgeschlichen. Patienten mit einem nicht schweren Rezidiv zwischen Monat 1 und Monat 18 (n = 44, GPA: 91 %; männlich: 48 %) wurden ohne Wechsel des nicht-glukokortikoiden Immunsuppressivums mit einer erhöhten Prednison-Dosis behandelt mit anschließendem Ausschleichen;5 ††Patienten mit neu diagnostizierter oder rezidivierender AAV in vollständiger Remission nach einem GC- plus CYC-Therapiezyklus wurden zwischen Oktober 2008 und Juni 2010 in die Studie aufgenommen und für die Erhaltungstherapie mit RTX (500 mg an Tag 1 und 14, und in den Monaten 6, 12 und 18 nach der ersten Infusion; GPA: 82 %; MPA: 14 %; auf Nierenbeteiligung beschränkte AAV: 4 %; durchschnittliches Alter: 54 Jahre; männlich: 65 %) oder AZA (2 mg/kg/Tag über 12 Monate, dann 1,5 mg/kg/Tag über 6 Monate, dann 1 mg/kg/Tag über 4 Monate; GPA: 69 %; MPA: 26 %; auf Nierenbeteiligung beschränkte AAV: 5 %; durchschnittliches Alter: 56 Jahre; männlich: 48 %) randomisiert. Prednison wurde schrittweise ausgeschlichen und wenigstens über 18 Monate nach der Randomisierung mit niedriger Dosierung (~ 5 mg/Tag) weiter verabreicht. Ein Patienten-Follow-Up fand alle 3 Monate über 28 Monate und dann prospektiv bis Monat 60 statt.6,8
Stone JH, et al. N Engl J Med 2010;363(3):221–32.
Specks U, et al. N Engl J Med 2013;369(5):417–27.
Gopaluni S, et al. Arthritis Rheumatol 2019;71(5):784–91.
Rutherford P, et al. Arthritis Rheumatol 2018;70(Suppl 10).
Miloslavsky EM, et al. Arthritis Rheum 2015;67(6):1629–36.
Guillevin L, et al. N Engl J Med 2014;371(19):1771–80.
Guillevin L, et al. N Engl J Med 2014;371(19):1771–80. [Supplementary appendix].
Terrier B, et al. Ann Rheum Dis 2018;77(8):1150–6.
Terrier B, et al. Ann Rheum Dis 2018;77(8): 1150–6. [Supplementary appendix].
AAV: ANCA-assoziierte Vaskulitis; ANCA: antineutrophile zytoplasmatische Antikörper; EUVAS: European Vasculitis Study Group; GFR: glomeruläre Filtrationsrate; GI: gastrointestinal; GPA: Granulomatose mit Polyangiitis; KI: Konfidenzintervall; MPA: mikroskopische Polyangiitis; KV: kardiovaskulär; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RVL: auf Nierenbeteiligung beschränkte Vaskulitis [renal-limited vasculitis]; UE: unerwünschtes Ereignis; UK: United Kingdom; VDI: Vasculitis Damage Index
*Patienten (n = 524) mit neu diagnostizierter GPA oder MPA (adaptierte Krankheitsdefinitionen nach Chapel Hill) mit Rekrutierung für vier EUVAS-RCT in 42 Krankenhäusern in 11 europäischen Ländern und Mexiko zwischen 1995 und 2005 sowie mit Nachbeobachtung über 1 Jahr.1 †Patienten (n = 735; medianes Alter: 57,6 Jahre) mit neu diagnostizierter GPA (55 %) oder MPA (45 %; adaptierte Krankheitsdefinitionen nach Chapel Hill 1994, klinischen Symptomen und positiver ANCA-Serologie und/oder -Histologie) mit Rekrutierung in sechs EUVAS-RCTs zwischen 1995 und 2009. Daten aus dem Langzeit-Follow-Up (n = 535 geeignete Patienten; GPA: 53 %; MPA: 48 %; durchschnittliches Alter: 57,7 Jahre) standen aus vier RCTs zur Verfügung (n=467/535 mit verfügbaren Daten; durchschnittliche Nachbeobachtungszeit: 7,3 Jahre) und VDI-Daten von 302/535 Patienten (GPA: 55 %; MPA: 45 %; durchschnittliches Alter: 56,8 Jahre; durchschnittliche Nachbeobachtungszeit: 7,1 Jahre) und VDI + Glukokortikoid-Daten von 296/535 Patienten (GPA: 56 %; MPA: 44 %; durchschnittliches Alter: 56,6 Jahre);2,3 ‡Erfasste Daten zu Patienten mit Erstdiagnose einer inzidentellen GPA (n = 465; durchschnittliches Alter: 60,3 Jahre) und zu Kontrollpatienten (gleiches Geschlecht, Alter, Geburtsjahr und Jahr der GPA-Diagnose) ohne GPA (n = 4.613; durchschnittliches Alter: 60,3 Jahre) in GB (The Health Improvement Network) zwischen 1992 und 2013. Daten zur Mortalität stammen aus der Kohorte 2003-13;4 §
Little MA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69(6):1036−43.
Robson J, et al. Ann Rheum Dis 2015;74(1):177–84.
Robson J, et al. Rheumatology (Oxford) 2015;54(3):471–81.
Wallace ZS, et al. Semin Arthritis Rheum 2016;45(4):483–9.
Während der Anfangsphasen der Remissionsinduktionstherapie treten häufig therapiebedingte UE auf; während dieser Zeit erhalten die Patienten üblicherweise eine hohe Glukokortikoid-Dosierung in Kombination mit Cyclophosphamid oder Rituximab. Während der ersten drei Monate der Therapie treten die meisten UE auf, und der Anteil der Patienten mit ≥ 1 Toxizitätsreaktion/UE nimmt im Verlauf von 12 Monaten zu. Die meisten Patienten nehmen auch 12 Monate nach Beginn der Induktionstherapie weiterhin Glukokortikoide ein.1*
Therapiebedingte UE sind der häufigste Grund für akute Mortalität.2,3 Im ersten Jahr nach der GPA- oder MPA-Diagnose starben 56 der 524 Patienten, 59 % dieser Tode sind auf therapiebedingte UE zurückzuführen.2*
Durch eine systematischen Literaturauswertung glukokortikoid-bedingter UE in klinischen Studien zu AAV, die zwischen dem 1. Januar 2007 und dem 30. Januar 2018 veröffentlicht wurden, wird Mortalität (33 %) als das häufigste schwere glukokortikoid-bedingte UE ausgewiesen, das vor allem in der frühen Phase der Induktionstherapie beobachtet wurde. Andere häufige glukokortikoid-bedingte schwere UE von Patienten umfassen Infektionen (20 %), Muskel-Skelett-Erkrankungen (17 %) und Nierenerkrankungen (15 %).3†
AAV: ANCA-assoziierte Vaskulitis; ANCA: antineutrophile zytoplasmatische Antikörper; EUVAS: European Vasculitis Study Group; GPA: Granulomatose mit Polyangiitis; MPA: mikroskopische Polyangiitis; RCT: randomisierte kontrollierte Studie; RVL: auf Nierenbeteiligung beschränkte Vaskulitis [renal-limited vasculitis]; UE: unerwünschtes Ereignis
*Retrospektive klinische Prüfung von Krankenakten von 929 Patienten mit inzidenteller AAV (GPA: 54 %; MPA: 46 %; durchschnittliches Alter: 57 Jahre; männlich: 54 %) in Frankreich, Deutschland, Italien und dem Vereinigten Königreich (399 Ärzte) mit Einleitung der Remissionsinduktionstherapie zwischen November 2014 und Februar 2017 und Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr;1 †Patienten (n = 524) mit neu diagnostizierter GPA oder MPA (adaptierte Krankheitsdefinitionen nach Chapel Hill) mit Rekrutierung in vier EUVAS-RCT in 42 Krankenhäusern in 11 europäischen Ländern und Mexiko zwischen 1995 und 2005 und Nachbeobachtungszeit von 1 Jahr;2 ‡Systematischen Literaturauswertung von 33 Studien veröffentlicht zwischen dem 1. Januar 2007 und dem 30. Januar 2018 mit Daten zu glukokortikoidbedingten UE (alle unerwünschten medizinischen Ereignisse) und schweren, das Leben oder die Funktionalität bedrohenden UE (gemäß der Definition der Europäischen Arzneimittelagentur CPMP/ICH/377/95).3
Rutherford P, et al. Arthritis Rheumatol 2018;70(Suppl 10).
Little MA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69(6):1036−43.
Rutherford PA, et al. J Am Soc Nephrol 2018;29:840(Abstract SA-PO405).
„Ein zunehmendes Verständnis der ANCA-Krankheitsmechanismen und auch die Entwicklung wirksamerer, weniger toxischer und stärker zielgerichteter Therapien werden die Resultate künftig zweifellos noch verbessern.“3
– Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017
„Biologikatherapien, die auf bestimmte zelluläre und molekulare Elemente der Autoimmunreaktion sowie auf die Mediatoren entzündlicher Prozesse abzielen, sind möglicherweise wirksamer und weniger toxisch.“3
– Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017
ANCA: antineutrophile zytoplasmatische Autoantikörper; EGPA: eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis; GPA: Granulomatose mit Polyangiitis; HNO: Hals-Nasen-Ohren; MPA: mikroskopische Polyangiitis; MPO: Myeloperoxidase
Little MA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69(6):1036−43.
Salvadori M, Tsalouchos A. World J Nephrol 2018;7(3):71–83.
Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(10):1680–91.