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El tratamiento ha mejorado, pero las complicaciones asociadas al mismo siguen siendo habituales.
Ensayo clínico RAVE: la tasa de remisión es variable y los pacientes no suelen mantenerse en remisión completa1,2*†
En pacientes con GPA (Granulomatosis con poliangeítis anteriormente denominada granulomatosis de Wegener) o PAM (poliangeítis microscópica) que compromete a órganos o mortal, la respuesta al tratamiento de referencia es dispar y no siempre alcanzan o se mantienen en remisión completa (BVAS/WG = 0 y suspensión de la toma de glucocorticoides):1,2*†
Un control temprano de la vasculitis es un buen predictor de la supervivencia y de las lesiones renales del paciente a largo plazo3‡
Alcanzar la remisión completa en los 3 primeros meses de terapia de inducción y mantenerla hasta 6 meses está asociado a una mayor supervivencia acumulada a largo plazo durante una mediana de seguimiento de 5,7 años (N = 354). En este estudio la remisión se definió como un BVAS de 0, pero los pacientes todavía podían seguir tomando glucocorticoides.3
Modelo de riesgo proporcional de Cox para un criterio de valoración compuesto de mortalidad o IRCT (insuficiencia renal crónica terminal)3
Diagrama adaptado de Gopaluni S., et al., Arthritis Rheumatol., 2019.
Los datos del mundo real: muchos pacientes no alcanzan o mantienen la remisión completa4§
La respuesta de los pacientes a la terapia de inducción a la remisión es dispar. Después de 12 meses de terapia (N = 929), <60 % de los pacientes de GPA (Granulomatosis con poliangeítis anteriormente denominada granulomatosis de Wegener) y PAM (poliangeítis microscópica) alcanzan una remisión completa y >50 % de los pacientes continúan tomando glucocorticoides.4 Sigue existiendo una necesidad insatisfecha: hace falta que más pacientes alcancen y mantengan la remisión sin una administración prolongada de glucocorticoides.
Dosis media acumulativa de prednisona frente a pacientes que alcanzan y mantienen la remisión hasta 18 meses
Datos característicos
Aumento de la prednisona lleva a la remisión: 80 % de los pacientes (n = 35) Mediana de la dosis de prednisona para tratar 1ª recidiva leve: 17,5 mg/día
Segunda recidiva leve n = 17
Recidiva grave: n = 14
Media de 12,5 meses tras 1ª recidiva leve
Se mantuvieron en remisión:
n = 13 ≥ 20 mg/día frente a <20 mg/día de prednisona: NS
Tras la leve recidiva inicial se aumentó la dosis de glucocorticoides, 31 de 44 pacientes no pudieron alcanzar o mantener la remisión, un 55 % de ellos experimentaron una segunda recidiva leve, tratada generalmente con un aumento de la dosis de glucocorticoides.5
La recidiva leve es un problema clínico poco reconocido, que lleva a una exposición prolongada a altas dosis de glucocorticoides en los pacientes.
Al recibir terapia de mantenimiento, muchos pacientes de GPA y PAM experimentan recidivas leves y graves tras 28 meses de terapia (N = 115):6
• Un 29 % de los pacientes tratados con azatioprina experimentan una recidiva grave y un 16 % experimentan una recidiva leve
• Un 5 % de los pacientes tratados con rituximab experimentan una recidiva grave y un 11 % experimentan una recidiva leve
El seguimiento a largo plazo tras 60 meses demuestra que las recidivas siguen siendo frecuentes. De los pacientes libres de recidivas hasta esa fecha, un 19 % de los pacientes con azatioprina y un 23 % de los pacientes con rituximab experimentan una recidiva grave.8 Los pacientes siguieron tomando glucocorticoides, recibiendo ambos grupos de tratamiento una dosis media de 3,3 mg/día en el mes 60.9
Bibliografía y notas a pie de página
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; BVAS: Birmingham Vasculitis Activity Score (índice de actividad; EUVAS: European Vasculitis Study Group (Grupo Europeo de Estudio de las Vasculitis); GPA: granulomatosis con poliangeítis; IRT: insuficiencia renal terminal; GM (o WG): granulomatosis de Wegener; MPA (o PAM): poliangeítis microscópica; NS: no significativo; ORL: otorrinolaringología; UE: Unión Europea; VAA: vasculitis asociadas a ANCA
*Ensayo de no inferioridad multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, doble simulación de rituximab (375 mg/m2/semana durante 4 semanas; n = 99; edad media a la aparición de los síntomas: 54,0 años; hombres: 46 %; GPA: 75 %; MPA: 24 %; indeterminada: 1 %) frente a ciclofosfamida (2 mg/kg/día; n = 98; edad media a la aparición de los síntomas: 51,5 años; hombres: 54 %; GPA: 76 %; MPA: 24 %) para la inducción de la remisión en pacientes con VAA severa (positivos en ANCA PR3/MPO). Se disminuyeron progresivamente los glucocorticoides; el criterio principal de valoración fue la remisión de la enfermedad (BVAS/WG de 0) sin el uso de prednisona a los 6 meses. Los pacientes fueron seleccionados entre el 30 de diciembre de 2004 y el 30 de junio de 2008;1 †Los pacientes en el grupo de rituximab que completaron la reducción de glucocorticoides y permanecieron en remisión sostenida de la enfermedad (BVAS/WG de 0) dejaron de recibir tratamiento activo. En el grupo de ciclofosfamida, los pacientes que alcanzaron la remisión entre el mes 3 y el mes 6 interrumpieron el tratamiento y comenzaron a tomar azatioprina (2 mg/kg) para el periodo restante hasta una duración total de 18 meses;2 ‡Pacientes con diagnóstico reciente de VAA (n = 535 estudiados; n = 354 con estado de la enfermedad a los 3 y 6 meses; GPA: 56 %; MPA: 41 %; edad: 61 años) seleccionados para cuatro ensayos de la EUVAS entre 1995 y 2002 con una mediana de seguimiento de 5,7 años;3 §Evaluación clínica retrospectiva de historias clínicas de 929 pacientes incidentes de VAA (GPA: 54 %; MPA: 46 %; edad media: 57 años; hombres: 54 %) en Francia, Alemania, Italia y el Reino Unido (399 médicos) que iniciaron la terapia de inducción a la remisión entre noviembre de 2014 y febrero de 2017, con datos recopilados en la presentación inicial y después de 1, 3, 6 y 12 meses de tratamiento;4 **Los pacientes con GPA o MPA fueron tratados con rituximab (375 mg/m2/semana durante 4 semanas), seguido de placebo o ciclofosfamida (2 mg/kg/día) durante 3–6 meses, y luego azatioprina (2 mg/kg) para el periodo restante hasta una duración total de 18 meses. Reducción de glucocorticoides a los 6 meses. Los pacientes que experimentaron recidivas leves entre los meses 1 y 18 (n = 44; GPA: 91 %; hombres: 48 %) fueron tratados con un aumento de la dosis de prednisona, sin cambios en inmunosupresores no glucocorticoides, seguido de una reducción progresiva;5 ††Entre octubre de 2008 y junio de 2010 se seleccionó a pacientes con diagnóstico reciente o con recidiva de VAA en completa remisión tras un régimen de GC más CTX y se los aleatorizó para recibir terapia de mantenimiento con RTX (500 mg en los días 1 y 14, y meses 6, 12 y 18 tras la primera perfusión; GPA: 82 %, MPA: 14 %; VAA limitada al riñón: 4 %; edad media: 54 años; hombres: 65 %) o AZA (2 mg/kg/día durante 12 meses, luego 1,5 mg/kg/día durante 6 meses, después 1 mg/kg/día durante 4 meses; GPA: 69 %; MPA: 26 %; VAA limitada al riñón: 5 %; edad media: 56 años; hombres: 48 %). La prednisona se redujo gradualmente y luego se mantuvo a bajas dosis (~5 mg/día) durante al menos 18 meses tras la aleatorización. Se hizo un seguimiento de los pacientes cada 3 meses durante 28 meses y luego de forma prospectiva hasta el mes 60.6,8
Stone JH, et al. N Engl J Med 2010;363(3):221–32.
Specks U, et al. N Engl J Med 2013;369(5):417–27.
Gopaluni S, et al. Arthritis Rheumatol 2019;71(5):784–91.
Rutherford P, et al. Arthritis Rheumatol 2018;70(Suppl 10).
Miloslavsky EM, et al. Arthritis Rheum 2015;67(6):1629–36.
Guillevin L, et al. N Engl J Med 2014;371(19):1771–80.
Guillevin L, et al. N Engl J Med 2014;371(19):1771–80. [Apéndice suplementario].
Terrier B, et al. Ann Rheum Dis 2018;77(8):1150–6.
Terrier B, et al. Ann Rheum Dis 2018;77(8): 1150–6. [Apéndice suplementario].
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; CV: cardiovascular; EA: eventos adversos; ECA: ensayo controlado aleatorizado; EUVAS: European Vasculitis Study Group (Grupo Europeo de Estudio de las Vasculitis); GI: gastrointestinal; GPA: granulomatosis con poliangeítis; IC: intervalo de confianza; IDV/VDI: Índice de Daños por Vasculitis (Vasculitis Damage Index); MPA (o PAM): poliangeítis microscópica; RU: Reino Unido; TFG: tasa de filtración glomerular; VAA: vasculitis asociadas a ANCA
*Pacientes (n = 524) a los que se les ha diagnosticado recientemente GPA o MPA (según los criterios de Chapel Hill adaptados) seleccionados para cuatro ECA de EUVAS en 42 hospitales de 11 países europeos y de México entre 1995 y 2005 y a quienes se hizo seguimiento durante 1 año;1 †Pacientes (n = 735 seleccionados; edad media: 57,6 años) a los que se les ha diagnosticado recientemente GPA (55 %) o MPA (45 %; seleccionados según los criterios de Chapel Hill de 1994 adaptados, presentación clínica y serología y/o histología positivas de ANCA) seleccionados para seis ECA de EUVAS entre 1995 y 2009. Datos del seguimiento a largo plazo (n = 535 pacientes aptos; GPA: 53 %; MPA: 48 %; edad media: 57,7 años) de cuatro ECA disponibles (con datos disponibles de 467 pacientes de 535; seguimiento medio: 7,3 años) con datos del IDV disponibles de 302 pacientes de 535 (GPA: 55 %; MPA: 45 %; edad media: 56,8 años; seguimiento medio: 7,1 años) y datos disponibles del IDV + glucocorticoides de 296 pacientes de 535 (GPA: 56 %; MPA: 44 %: edad media: 56,6 años;2,3 ‡Datos recogidos de nuevos pacientes con un primer diagnóstico de GPA (n = 465; edad media: 60,3 años) y grupos de control emparejados sin GPA (sexo, edad, año de nacimiento y año de diagnóstico de GPA) (n = 4613: edad media: 60,3 años) de RU (The Health Improvement Network) entre 1992 y 2013. Los datos de mortalidad se obtuvieron de la cohorte 2003–13.4
Little M. A., et al., Ann. Rheum. Dis., 2010;69(6):1036−43.
Robson J., et al., Ann. Rheum. Dis., 2015;74(1):177–84.
Robson J., et al., Rheumatology (Oxford). 2015;54(3):471–81.
Wallace Z. S., et al., Semin. Arthritis Rheum., 2016;45(4):483–9.
Los EA asociados al tratamiento son habituales durante las fases iniciales de la terapia de inducción a la remisión. En ese periodo los pacientes suelen recibir altas dosis de glucocorticoides en combinación con ciclofosfamida o rituximab. Los EA alcanzan su punto máximo durante los 3 primeros meses de terapia, y durante 12 meses aumenta la proporción de pacientes con ≥1 reacciones de toxicidad/EA. La mayoría de los pacientes siguen tomando glucocorticoides 12 meses después de iniciar la inducción de la remisión.1*
Los EA asociados al tratamiento son la causa más frecuente de mortalidad aguda.2,3 En el primer año tras un diagnóstico de GPA o MPA, fallecieron 56 de 524 pacientes y un 59 % de dichas muertes se debió a EA asociados al tratamiento.2*
Una revisión bibliográfica sistemática de EA asociados a los glucocorticoides en estudios clínicos de la VAA publicados entre el 1 de enero de 2007 y el 30 de enero de 2018 indicó que la mortalidad (33 %) era el EA más grave asociado a los glucocorticoides, y se observaba con mayor frecuencia al comienzo del tratamiento de inducción. Otros EA graves asociados a los glucocorticoides que los pacientes experimentaban habitualmente incluyen infecciones (20 %), trastornos musculoesqueléticos (17 %) y trastornos renales (15 %).3†
Bibliografía y notas a pie de página
ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; EA: eventos adversos; ECA: ensayo controlado aleatorizado; EUVAS: European Vasculitis Study Group (Grupo Europeo de Estudio de las Vasculitis); GPA: granulomatosis con poliangeítis; MPA (o PAM): poliangeítis microscópica; RVL (o VLR): renal-limited vasculitis (vasculitis limitada al riñón); VAA: vasculitis asociadad a ANCA
*Evaluación clínica retrospectiva de historias clínicas de 929 pacientes incidentes de VAA (GPA: 54 %; MPA: 46 %; edad media: 57 años; hombres: 54 %) en Francia, Alemania, Italia y el Reino Unido (399 médicos) que iniciaron la terapia de inducción a la remisión entre noviembre de 2014 y febrero de 2017 y a quienes se hizo seguimiento durante 1 año;1 Pacientes (n = 524) a los que se les ha diagnosticado recientemente GPA o MPA (según los criterios de Chapel Hill adaptados) seleccionados para cuatro ECA de EUVAS en 42 hospitales de 11 países europeos y de México entre 1995 y 2005 y a quienes se hizo seguimiento durante 1 año;2 ‡Revisión bibliográfica sistemática de 33 estudios publicados entre el 1 de enero de 2007 y el 30 de enero de 2018 que contienen datos sobre EA (cualquier suceso médico desafortunado) y EA serios (definidos en la guía CPMP/ICH/377/95 de la Agencia Europea del Medicamento) relacionados con los glucocorticoides que ponen en peligro la vida o la funcionalidad del paciente.3
Rutherford P, et al. Arthritis Rheumatol 2018;70(Suppl 10).
Little MA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69(6):1036−43.
Rutherford PA, et al. J Am Soc Nephrol 2018;29:840(Abstract SA-PO405).
“Los continuos avances en la comprensión de los mecanismos de las enfermedades asociadas a ANCA y el desarrollo de tratamientos más eficaces, menos tóxicos y más dirigidos, conducirán sin duda a resultados aún mejores en el futuro.”3
– Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017
“Los tratamientos biológicos que se dirigen a componentes celulares y moleculares específicos de la respuesta autoinmune y a los mediadores del daño inflamatorio pueden ser más eficaces y menos tóxicos.”3
– Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017
Bibliografía y notas a pie de página
ANCA: autoanticuerpos anticitoplasma de neutrófilos; EGPA (o GEPA): granulomatosis eosinofílica con poliangeítis; GPA: granulomatosis con poliangeítis; MPA (o PAM): poliangeítis microscópica; MPO: mieloperoxidasa; ORL: otorrinolaringología
Little MA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69(6):1036−43.
Salvadori M, Tsalouchos A. World J Nephrol 2018;7(3):71–83.
Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(10):1680–91.