Atteindre et maintenir la rémission - que montrent les essais cliniques et les données de vie réelle ?
Essai clinique RAVE : le taux de rémission varie et les patients ne restent souvent pas en rémission complète1,2*†
Chez les patients atteints d’une GPA (Granulomatose avec polyangéite ancienement maladie de Wegener) ou d’une PAM (polyangéite microscopique) mettant en danger un organe ou le pronostic vital, la réponse au traitement selon les lignes directrices est variable. De plus, ceux-ci n’atteignent pas toujours une rémission complète ou ne parviennent pas à la maintenir (BVAS/WG = 0 et arrêt de la prise de glucocorticoïdes)1,2*† :
La maîtrise précoce de la vascularite est un bon prédicteur pour la survie à long terme du patient ainsi que l’envergure de l’atteinte rénale3‡.
L’obtention d’une rémission précoce dans les trois premiers mois du traitement d’induction et son maintien à six mois sont associés à un taux cumulé de survie à long terme plus élevé pendant une période de suivi médiane de 5,7 ans (N = 354). Dans cette étude, la rémission a été définie comme un score BVAS de 0, mais les patients pouvaient continuer à prendre des glucocorticoïdes3.
Modèle à risque proportionnel de Cox pour le critère d’évaluation composite de mortalité ou d’IRCT3
Schéma adapté à partir de Gopaluni S., et al., Arthritis Rheumatol., 2019.
Les données de vie réelle : de nombreux patients n’atteignent pas la rémission complète ou ne parviennent pas à la maintenir4§
La réponse au traitement d’induction varie d’un patient à l’autre. Après 12 mois de traitement (N = 929), moins de 59 % des patients atteints de GPA (Granulomatose avec polyangéite ancienement maladie de Wegener) ou de PAM (polyangéite microscopique) atteignent une rémission complète, et plus de 50 % des patients continuent à prendre des glucocorticoïdes4. Il y a donc un besoin non satisfait qui persiste : plus de patients devraient être en mesure d’atteindre et de maintenir une rémission sans prise prolongée de glucocorticoïdes.
La réponse à la thérapie d’induction est variable et de nombreux patients n’obtiennent pas de réponse complète même à 12 mois4
> 50 % des patients continuent à prendre des glucocorticoïdes 12 mois après le début de la thérapie d’induction
Rechute mineure – un problème majeur5**
Pendant leur traitement d’induction de la rémission, les patients atteints d’une VAA connaissent des rechutes mineures si bien que nombre d’entre eux continuent à recevoir des glucocorticoïdes sur le long terme5
Dose moyenne cumulée de prednisone par rapport aux patients en rémission et maintenus en rémission à 18 mois
- 6,7 g contre 3,8 g, p < 0,01
Caractéristiques
- Rémission atteinte avant rechute : 91 %
- Durée moyenne avant la 1re rechute : 7,5 mois
- Prednisone prescrite lors de la 1re rechute : 36 %
- Dose médiane de prednisone au moment de la rechute : 5,0 mg/jour
- Manifestation la plus courante : ORL (25 %)
- Atteinte rénale : 9 %
Rémission obtenue par augmentation de prednisone : 80 % des patients (n = 35) Dose médiane de prednisone pour traiter la 1re rechute, non sévère : 17,5 mg/jour
Deuxième rechute mineure : n = 17
Deuxième rechute majeure : n = 14
- Durée moyenne avant la 2e rechute : 9,4 mois après la 1re rechute
- Prednisone prescrite lors de la 2e rechute : 52 %
- Dose médiane de prednisone : 7,5 mg/jour
- Dose de prednisone pour traiter la 1re rechute : NS
- Caractéristiques à la ligne de base ou atteinte d’organe lors de la 1re rechute : NS
Durée moyenne de 12,5 mois après la 1re rechute mineure
Maintenus en rémission : n = 13
≥ 20/mg/jour contre < 20 mg/jour de prednisone : NS
Après la première rechute mineure, la dose de glucocorticoïdes a été augmentée. 31 sur 44 patients n’ont pas pu obtenir ou maintenir une rémission ; 55 % d’entre eux ont connu une deuxième rechute mineure, généralement traitée par une augmentation de la dose de glucocorticoïdes5.
Les rechutes mineures sont un problème clinique sous-estimé qui entraîne une exposition prolongée à de fortes doses de glucocorticoïdes chez les patients.
Essai clinique MAINRITSAN : les rechutes continuent à survenir pendant la phase de maintien du traitement des patients aux glucocorticoïdes6–9††
De nombreux patients atteints de GPA et de PAM subissent des rechutes majeures et mineures jusqu’au mois 28 de leur thérapie de maintien (N = 115)6 :
• 29 % des patients traités à l’azathioprine connaissent une rechute majeure et 16 % une rechute mineure.
• 5 % des patients traités au rituximab connaissent une rechute majeure et 11 % une rechute mineure.
Le suivi sur le long terme démontre que des rechutes sont toujours possibles, même au mois 60. Parmi les patients jusqu’alors en rémission, 19 % de ceux traités à l’azathioprine et 23 % au rituximab ont subi une rechute majeure8. Dans les deux groupes de traitement, les patients continuaient à prendre, au mois 60, des glucocorticoïdes à une dose moyenne de 3,3 mg/jour9.
Prise de glucocorticoïdes au mois 28 (N = 115)7
Bibliographie et notes de bas de page
Bibliographie et notes de bas de page
ANCA – anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; BVAS – Birmingham Vasculitis Activity Score (score d'activité des vascularites de Birmingham) ; EUVAS – European Vasculitis Study Group (Groupe européen d'étude des vascularites) ; GPA – granulomatose avec polyangéite ; GW – granulomatose de Wegener ; IRT – insuffisance rénale terminale ; ORL – oreille, nez et gorge (oto-rhino-laryngologie) ; PAM – polyangéite microscopique ; UE – Union européenne ; VAA – vascularites associées aux ANCA
* Essai de non infériorité multicentrique, randomisé, à double insu, avec double placebo du rituximab (375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines ; n = 99 ; âge moyen à l'apparition des symptômes : 54 ans ; sexe masculin : 46 % ; GPA : 75 % ; PAM : 24 % ; sous-type indéterminé : 1 %) par rapport au cyclophosphamide (2 mg/kg/jour ; n = 98 ; âge moyen à l'apparition des symptômes : 51,5 ans ; sexe masculin : 54 % ; GPA : 76 % ; PAM : 24 %) dans le cadre d'un traitement d’induction chez des patients atteints d'une forme sévère de VAA (positifs aux ANCA dirigés contre la PR3/la MPO). Les glucocorticoïdes ont été diminués progressivement ; le premier objectif était l'entrée en rémission (score d'activité BVAS/WG de 0) sans administration de prednisone au bout de 6 mois. Les patients ont été recrutés entre le 30 décembre 2004 et le 30 juin 20081 † Les patients appartenant au groupe recevant du rituximab qui sont parvenus au terme de la suppression progressive des glucocorticoïdes et entrés en rémission (score d'activité BVAS/WG de 0) ont cessé de recevoir un traitement actif. Dans le groupe recevant du cyclophosphamide, les patients entrés en rémission entre le 3e et le 6e mois ont cessé le traitement et commencé à prendre de l'azathioprine (2 mg/kg) jusqu'au terme des 18 mois de participation2 ‡Patients ayant reçu un diagnostic récent de VAA (n = 535 étudiés ; n = 354 avec état de maladie à 3 et 6 mois ; GPA : 56% , PAM : 41 % ; âge : 61 ans) recrutés au sein de quatre essais EUVAS entre 1995 et 2002 avec un suivi médian de 5,7 ans3 §Étude rétrospective de 929 cas incidents de patients atteints de VAA (GPA : 54 % ; PAM : 46 % ; âge moyen : 57 ans ; sexe masculin : 54 %) en France, en Allemagne, en Italie et au Royaume-Uni (399 médecins) ayant entamé un traitement d’induction entre novembre 2014 et février 2017 avec recueil de données concernant le tableau clinique initial du patient, puis ce même tableau au bout de 1, 3, 6 et 12 mois de traitement4 **Des patients atteints de GPA ou PAM ont été traités au rituximab (375 mg/m2/semaine pendant 4 semaines), puis par placebo ou au cyclophosphamide (2 mg/kg/jour) pendant 3 à 6 mois, puis à l’azathioprine (2 mg/kg) jusqu’au terme des 18 mois de l’étude. Les glucocorticoïdes ont été diminués progressivement en l’espace de 6 mois. Les patients en rechute mineure entre 1 et 18 mois (n = 44; GPA : 91 % ; sexe masculin : 48 %) ont été traités avec une dose augmentée de prednisone qui a été progressivement diminuée, sans changement de l’immunosupresseur non glucocorticoïdes5 ††Des patients nouvellement diagnostiqués ou en rechute de VAA en rémission complète après une thérapie GC + CYC ont été recrutés entre octobre 2008 et juin 2010 et randomisés pour recevoir une thérapie de maintenance au RTX (500 mg au jour 1 et 14, et au mois 6, 12 et 18 après la première perfusion ; GPA : 82 %, PAM : 14 % ; VAA restreintes aux reins : 4 % ; âge moyen : 54 ans ; sexe masculin : 65 %) ou à l’AZA (2 mg/kg/jour pendant 12 mois, puis 1,5 mg/kg/jour pendant 6 mois, puis 1 mg/kg/jour pendant 4 mois ; GPA : 69 %; PAM : 26 % ; VAA restreintes aux reins : 5% ; âge moyen : 56 ans ; sexe masculin : 48 %). La prednisone a été progressivement diminuée et maintenue à une faible dose (~5 mg/jour) pendant au moins 18 mois après la randomisation. Les patients ont été suivis tous les 3 mois pendant 28 mois, puis de manière prospective jusqu’au mois 606,8.
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Stone JH, et al. N Engl J Med 2010;363(3):221–32.
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Specks U, et al. N Engl J Med 2013;369(5):417–27.
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Gopaluni S, et al. Arthritis Rheumatol 2019;71(5):784–91.
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Rutherford P, et al. Arthritis Rheumatol 2018;70(Suppl 10).
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Miloslavsky EM, et al. Arthritis Rheum 2015;67(6):1629–36.
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Guillevin L, et al. N Engl J Med 2014;371(19):1771–80.
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Guillevin L, et al. N Engl J Med 2014;371(19):1771–80. [Annexe].
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Terrier B, et al. Ann Rheum Dis 2018;77(8):1150–6.
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Terrier B, et al. Ann Rheum Dis 2018;77(8): 1150–6. [Annexe].
VAA et atteinte des organes
Les patients atteints de GPA ou de PAM présentent un nombre croissant de lésions aux organes en raison de l’évolution de leur vascularite et des événements indésirables liés aux glucocorticoïdes1–3
La prise de glucocorticoïdes à haute dose, de manière répétée et sur le long terme, est associée à un risque accru d’apparition ou d’aggravation d’affections telles que le diabète, l’hypertension, l’ostéoporose, l’ostéonécrose avasculaire, le cancer, la cataracte et d’autres effets secondaires invalidants1,2*†. Une étude a suivi des patients ayant reçu un premier diagnostic de GPA et de PAM sur une période maximale de 7 ans : elle a montré que la fréquence des lésions, notamment des lésions potentiellement liées au traitement, augmente au fil du temps (p < 0,01). Après le diagnostic, les patients subissent des lésions qui se multiplient rapidement, précisément 81,5 % des patients présentent ≥1 item dans le score de séquelles VDI à 6 mois, par rapport à 24,4 % des patients à la ligne de base, les lésions rénales (protéinurie et DFG < 50 mL/minute) et cardiovasculaires (hypertension) étant les plus fréquentes. Les lésions sévères avec un score VDI ≥ 5 augmentent avec le temps. Selon une étude de suivi à long terme, 33,7 % des patients souffrent de séquelles graves. L’hypertension était l’item le plus souvent cité dans le suivi à long terme, ce qui démontre bien une accumulation des séquelles cardiovasculaires au fil du temps. À la ligne de base, 4,8 % des patients souffrait d’hypertension ; le pourcentage s’est élevé à 17,0 % lors des 6 mois suivants, jusqu’à atteindre 41,5 % au cours du suivi à long terme (p < 0,01)2†.
Par ailleurs, les taux élevés de lésions dues à la vascularite à long terme étaient associés à une prise cumulée de glucocorticoïde plus élevée (p = 0,016)3†.
Cette morbidité grave se traduit par un risque de mortalité considérablement accru et un rapport des risques de 2,41 (95 % IC : 1,74-3,34) chez les patients atteints de GPA par comparaison avec un groupe témoin répondant aux mêmes critères d’âge et de sexe2-4†‡.
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Bibliographie et notes de bas de page
Bibliographie et notes de bas de page
ANCA – anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; CV – cardiovasculaire ; DFG – débit de filtration glomérulaire ; ECR – essai contrôlé randomisé ; EI – effets indésirables , EUVAS – European Vasculitis Study Group (Groupe européen d'étude des vascularites) ; GI – gastro-intestinal ; GPA – granulomatose avec polyangéite ; IC – intervalle de confiance ; PAM – polyangéite microscopique ; UK – United Kingdom (Royaume-Uni) ; VAA – vascularites associées aux ANCA ; VDI – Vasculitis Damage Index (score d’évaluation des séquelles de vascularite)
* Patients (n = 524) ayant reçu un diagnostic récent de GPA ou de PAM (selon les critères de Chapel Hill adaptés) recrutés dans quatre ECR menés par l'EUVAS dans 42 hôpitaux répartis dans 11 pays d'Europe et au Mexique entre 1995 et 2005. Les patients ont été suivis pendant un an1. †Patients (n = 735 recrutés ; âge moyen : 57,6 ans) ayant reçu un diagnostic récent de GPA (54,8 %) ou de PAM (45,2 % ; sélectionnés selon les critères de Chapel Hill adaptés de 1994, présentation clinique et sérologie et/ou histologie positive aux ANCA) recrutés dans six ECR de l'EUVAS entre 1995 et 2009. Données de suivi à long terme (n = 535 patients éligibles ; GPA : 52,5 % ; PAM : 47,5 % ; âge moyen : 57,7 ans) issues de quatre ECR (n = 467 patients sur 535 au sujet desquels des données étaient disponibles ; durée moyenne du suivi : 7,3 ans) avec des données VDI disponibles au sujet de 302 sur 535 patients (GPA : 55,3 % ; PAM : 44,7 % ; âge moyen : 56,8 ans ; durée moyenne du suivi : 7,1 ans) avec des données disponibles au sujet du VDI et des glucocorticoïdes pour 296 patients sur 535 (GPA : 56,1 % ; PAM : 43,9 % ; âge moyen : 56,6 ans)2,3 ‡ Données recueillies auprès de patients ayant reçu un premier diagnostic de GPA (cas incidents) (n = 465 ; âge moyen : 60,3 ans) et d'un groupe témoin de personnes non atteintes de GPA correspondant aux mêmes critères (sexe, âge, année de naissance et année de diagnostic de la GPA) (n = 4 613, âge moyen : 60,3 ans) au Royaume-Uni (The Health Improvement Network) entre 1992 et 2013. Les données sur la mortalité ont été recueillies auprès de la cohorte de 2003 à 20134.
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Little MA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69(6):1036−43.
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Robson J, et al. Ann Rheum Dis 2015;74(1):177–84.
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Robson J, et al. Rheumatology (Oxford) 2015;54(3):471–81.
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Wallace ZS, et al. Semin Arthritis Rheum 2016;45(4):483–9.
Après une période moyenne de 7 ans suivant le diagnostic pour les patients atteints de GPA ou de PAM…2†
Effets indésirables liés au traitement
Les effets indésirables (EI) liés au traitement sont fréquents pendant les premières phases de la thérapie d’induction. Pendant cette période, les patients reçoivent généralement des glucocorticoïdes hautement dosés combinés à du cyclophosphamide ou du rituximab. Les EI surviennent le plus durant les 3 premiers mois de la thérapie, et la proportion de patients avec ≥ 1 réaction de toxicité/EI s’accroît sur 12 mois. La plupart des patients continue à prendre des glucocorticoïdes 12 mois après le début de la thérapie d’induction1*.
Les EI liés au traitement sont la première cause de mortalité aiguë2,3. L’année suivant un diagnostic de GPA ou de PAM, 56 patients sur 524 ont décédé. 59 % des décès étaient dus aux EI liés au traitement2†.
Une analyse systématique des données relatives aux événements indésirables liés aux glucocorticoïdes disponibles dans des études cliniques sur la VAA publiées entre le 1er janvier 2007 et le 30 janvier 2018 a identifié la mortalité (33 %) comme étant l’EI grave lié aux glucocorticoïdes le plus fréquent observé pendant le début du traitement d’induction. D’autres EI graves liés aux glucocorticoïdes sont les infections (20 %), les troubles musculo-squelettiques (17 %) et rénaux (15 %)3†.
Bibliographie et notes de bas de page
Bibliographie et notes de bas de page
ANCA – anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; ECR – essai contrôlé randomisé ; EI – effets indésirables ; EUVAS – European Vasculitis Study Group (Groupe européen d'étude des vascularites) ; GPA – granulomatose avec polyangéite) ; PAM – polyangéite microscopique ; RVL – renal-limited vascularitus (vascularite restreinte aux reins) ; VAA – vascularites associées aux ANCA
*Étude rétrospective de 929 cas incidents de patients atteints de VAA (GPA : 54 % ; PAM : 46 % ; âge moyen : 57 ans ; sexe masculin : 54 %) en France, en Allemagne, en Italie et au Royaume-Uni (399 médecins) ayant entamé un traitement d’induction entre novembre 2014 et février 2017 et suivis pendant 1 an1 †Patients (n = 524) ayant reçu un diagnostic récent de GPA ou de PAM (selon les critères de Chapel Hill adaptés) recrutés dans quatre ECR menés par l’EUVAS dans 42 hôpitaux répartis dans 11 pays d’Europe et au Mexique entre 1995 et 2005. Les patients ont été suivis pendant un an2 ‡ Analyse systématique de 33 études publiées entre le 1er janvier 2007 et le 30 janvier 2018 qui contenaient des données sur les EI liés aux glucocorticoïdes (tous les évènements médicaux indésirables) et les EI graves (selon la définition de l’Agence européenne des médicaments CPMP/ICH/377/95) menaçant le pronostic vital ou la fonctionnalité3.
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Rutherford P, et al. Arthritis Rheumatol 2018;70(Suppl 10).
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Little MA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69(6):1036−43.
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Rutherford PA, et al. J Am Soc Nephrol 2018;29:840(Abstract SA-PO405).
Nouveaux traitements et stratégies innovantes1,2
« Les progrès constants dans notre compréhension des mécanismes des pathologies associées aux ANCA et la mise au point de traitements plus efficaces, moins toxiques et plus ciblés, permettront certainement d’obtenir des résultats encore meilleurs à l’avenir3. »
– Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017
« Les biothérapies qui ciblent des composants cellulaires et moléculaires spécifiques impliqués dans la réponse auto-immune et les médiateurs des lésions inflammatoires peuvent s’avérer plus efficaces et moins toxiques3. »
– Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017
Bibliographie et notes de bas de page
Bibliographie et notes de bas de page
ANCA – anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles ; GEPA – granulomatose éosinophilique avec polyangéite ; GPA – granulomatose avec polyangéite ; ORL – oreille, nez et gorge (oto-rhino-laryngologie) ; PAM – polyangéite microscopique ; MPO – myéloperoxydase
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Little MA, et al. Ann Rheum Dis 2010;69(6):1036−43.
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Salvadori M, Tsalouchos A. World J Nephrol 2018;7(3):71–83.
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Jennette JC, Nachman PH. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12(10):1680–91.
