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L’interazione tra la via alternativa di attivazione del complemento, i neutrofili e C5a è il fattore centrale del danno vasculitico nell’AAV.1
Le cause iniziali dell’AAV sono attualmente poco chiare.2,3 Fattori di predisposizione come infezione microbica, influenza genetica, agenti ambientali e specifici farmaci sono tutti fondamentali nello sviluppo dell’AAV.2,3
L’esposizione a silice, pesticidi, fumi, materiali di costruzione, idrocarburi (agenti di pulizia, vernice, gasolio), farmaci (propiltiouracile, idralazina, D-penicillamina, cefotaxima, minociclina, agenti anti-TNF, fenitoina) e alcuni agenti psicoattivi può causare l’AAV.2,3
AAV, vasculite ANCA-associata; ANCA, anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili;
TNF, fattore di necrosi tumorale
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Coinvolgimento degli ANCA
Perdita di tolleranza immunologica agli antigeni degli ANCA e sviluppo degli ANCA da parte delle plasmacellule1
Gli ANCA vengono solitamente diretti contro gli enzimi lisosomiali dei neutrofili PR3 e MPO nella GPA (Granulomatosi con poliangioite precedentemente nota come granulomatosi di Wegener) e nell’MPA (poliangioite microscopica), rispettivamente1-5
Riferimenti bibliografici e note a piè di pagina
ANCA, anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili; GPA, granulomatosi associata a poliangioite; IL, interleuchina; MPA, poliangioite microscopica; MPO, mieloperossidasi; NET, trappole extracellulari dei neutrofili; PR3, proteinasi 3; R, recettore; TNF, fattore di necrosi tumorale
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Le tre vie di attivazione del complemento (classica, lectinica e alternativa) portano alla formazione di C3a, C3b, C5a e C5b-91
La via alternativa di attivazione del complemento viene costantemente attivata mediante l’idrolisi spontanea di C3 in C3b.2 È la disregolazione di questa via che assume rilevanza nell’AAV1
La C5 convertasi che si forma durante il ciclo di amplificazione scinde C5 in C5a e C5b1
C5b si combina con i componenti del complemento C6, C7, C8 e C9 per formare C5b-9, anche noto come complesso terminale del complemento o complesso di attacco alla membrana1
C5a è la molecola effettrice terminale downstream nella cascata del complemento e un potente mediatore proinfiammatorio di importanza critica nell’AAV1,4
C5b-9 è necessario per la resistenza dell’ospite a infezioni batteriche incapsulate, come il meningococco1,3
induzione rapida dell’espressione delle molecole di adesione sulla superficie cellulare che causa la chemiotassi leucocitaria;1
l’ulteriore esposizione agli antigeni degli ANCA sulla superficie cellulare dei neutrofili favorisce la successiva attivazione dei neutrofili.5
Nuovi dati suggeriscono che C5aR1 svolge un ruolo nella promozione dell’autoimmunità agli antigeni degli ANCA e nell’aumento della produzione di ANCA6
Inoltre, C5a media l’infiammazione stimolando la permeabilità vascolare, la degranulazione dei neutrofili e il rilascio di proteasi lisosomiali e radicali liberi ossidativi1,7
L’attivazione di C5L2 non riveste alcun ruolo nell’AAV; in altre condizioni, presenta un pattern attualmente poco chiaro di azioni pro- e anti-infiammatorie1,8
C5a viene rapidamente degradato attraverso la rimozione dell’arginina C-terminale, formando C5a desArg con attività ridotta di circa 10 volte su C5aR11,9
C5a desArg si lega con elevata affinità al recettore C5L2 e viene successivamente internalizzato e degradato1,10
Riferimenti bibliografici e note a piè di pagina
AAV, vasculite ANCA-associata; ANCA, anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili;
C-terminale, gruppo carbossilico terminale; MAC, complesso di attacco alla membrana; R, recettore
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