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Bei AAV ist das Zusammenwirken von aktiviertem alternativen Komplementweg, den Neutrophilen und C5a entscheidend für die Schädigung der Gefäße.1
Die eigentlichen Ursachen der AAV sind bislang noch unklar.2,3 Prädisponierende Faktoren wie mikrobielle Infektionen, genetische Einflüsse, Umweltbelastungen und bestimmte Medikamente und Rauschmittel haben einen wesentlichen Anteil an der Entwicklung einer AAV.2,3
Auch die Exposition gegenüber Siliziumdioxid, Pestiziden, Dämpfen, Baustoffen, Kohlenwasserstoffen (Reinigungsmittel, Farbe, Diesel), Medikamenten (Propylthiouracil, Hydralazin, D-Penicillamin, Cefotaxim, Minocyclin, Anti-TNF-Wirkstoffe, Phenytoin) und bestimmte psychotrope Substanzen können eine AAV hervorrufen.2,3
AAV: ANCA-assoziierte Vaskulitis; ANCA: antineutrophile zytoplasmatische Antikörper;
TNF: Tumornekrosefaktor
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ANCA-Beteiligung
Verlust der Immuntoleranz gegenüber ANCA-Antigenen und Bildung von ANCA durch Plasmazellen1
ANCA zielen hauptsächlich auf die neutrophilen lysosomalen Enzyme PR3 bzw. MPO bei der GPA (Granulomatose mit Polyangiitis ehemals Morbus Wegener) bzw. MPA (Mikroskopischen Polyangiitis) ab1–5
AAV: ANCA-assoziierte Vaskulitis; GPA: Granulomatose mit Polyangiitis; IL: Interleukin; MPA: mikroskopische Polyangiitis; MPO, Myeloperoxidase; NETs: Neutrophil Extracellular Traps; PR3: Proteinase 3; R: Rezeptor; TNF: Tumornekrosefaktor
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Die drei Wege der Komplementaktivierung (klassisch, Lektin und alternativ) bewirken die Bildung von C3a, C3b, C5a und C5b-91
Der alternative Komplementweg wird durch die spontane Spaltung von C3 in C3b fortlaufend in Gang gehalten.2 Die Dysregulation dieses Wegs ist für die AAV relevant1
Die in der Verstärkungsschleife gebildete C5-Konvertase spaltet C5 in C5a und C5b1
C5b verbindet sich mit den Komplementkomponenten C6, C7, C8 und C9 zu C5b-9, auch als terminaler Komplementkomplex oder Membranangriffskomplex bezeichnet1
C5a fungiert als Effektormolekül am nachgelagerten Terminus in der Komplementkaskade und ist als potenter proinflammatorischer Mediator entscheidend an der AAV beteiligt1,4
C5b-9 ist für die Wirtsresistenz gegen abgekapselte bakterielle Infektionen erforderlich, z. B. Neisseria meningitides1,3
Rasche Induktion einer Exprimierung von Adhäsionsmolekülen an der Zelloberfläche, die eine Chemotaxis von Leukozyten bewirken1
Weitere Exposition von ANCA-Antigenen auf der Zelloberfläche von Neutrophilen begünstigt die weitere Aktivierung von Neutrophilen5
Neue Daten deuten darauf hin, dass C5aR1 die Autoimmunität gegen ANCA-Antigene fördert und die ANCA-Bildung anregt6
C5a stimuliert zudem die Gefäßpermeabilität, die Degranulation von Neutrophilen sowie die Freisetzung von lysosomen Proteinasen und oxidativen freien Radikalen und wirkt damit als Entzündungsmediator1,7
Die C5L2-Aktivierung ist für die AAV unerheblich; bei anderen Erkrankungen ist ein derzeit unklares Muster pro- und antiinflammatorischer Prozesse zu beobachten1,8
C5a wird mit Abspaltung des Arginins vom C-Terminus rasch abgebaut, wobei C5a-desArg mit etwa 10-fach verminderter Wirkung auf C5aR1 entsteht1,9
C5a-desArg bindet mit hoher Affinität an den C5L2-Rezeptor und wird anschließend internalisiert und abgebaut1,10
AAV: ANCA-assoziierte Vaskulitis; ANCA: antineutrophile zytoplasmatische Antikörper;
C-Terminus: Carboxy-Terminus; MAC: Membranangriffskomplex; R: Rezeptor
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